【アジェンダ】
日時：2016年06月04日（土）10:00－12:00，13:00－17:00
場所：森戸記念館 第2フォーラム， 東京都新宿区神楽坂 4-2-2
13:00-17:00
定量下限未満を含むデータの要約統計量と各種の統計解析
秋山 功（ビー・エム・エル） 富山茂巳（クレハ）
高橋行雄（Biostat 研究所）
テレメトリーECG試験における複合型ラテン方格の実証研究
第2 期医薬安全性研究会安全性薬理グループ
対数用量で設定された実験の回帰分析での対照群の扱い
－「毒性・薬効データの統計解析」の次のステップ－ 半田 淳（日本化薬）
また，同日10:00～12:00には，以下のテーマで基礎セミナーが開催されました．
★じっくり勉強すれば身につく統計入門
ダミー変数の基礎 伏見 啓（一般財団法人日本食品分析センター）
非線形回帰を用いた逆推定の基礎 中西展大（田辺三菱製薬株式会社）
第18回定例会は，31名の参加（内，会員20名）の下，活発な討議が行われまし
た．
最初テーマは，分析などの分野でしばしば発生する定量下限未満（BLQ:Below
the Limit of Quantitation）のデータを含む要約統計量と各種の統計解析に
ついてです．便宜的に，BLQを定量下限値（LLOQ:Lowr Limit of Quantitation）
や0 あるいはLLOQの1/2 と見なして解析する方法がとられますが，それぞれに
バイアスが発生することが知られています．環境関係のデータ解析では，BLQを
生存時間解析における左側打ち切りとして扱う方法が提案されており，SASだけ
でなく，JMPやRでも簡単に解析できます．この方法による平均や標準偏差の
推定を，実データを元に全データのうち17％打ち切りが発生した状態を設定し
検討したところ，BLQを1/2やLOQと見なしたり，除外した場合に比べて，
全データから算出された値により近い結果が得られることが示されました．
実際の解析ではBLQの発生は限局的であり，評価に影響するような状況は少ない
でしょうが，BLQが多い場合にはこの方法を検討してみる価値があると考えら
れます．なお，この方法はExcelでもソルバーを使って実施可能であり，その
手順についても解説されました．
第2のテ－マは，テレメトリーECG試験における複合型ラテン方格の実証研究に
ついてです．安全性薬理研究会との共同研究中のテレメトリー試験の解析に
ついては，すでに4回発表されていますが， 4用量4期Williams型ラテン方格
クロスオーバーデザインをベースとした試験デザインやデータクリーニング
などに関する検討でした．今回は4用量4期Williams型ラテン方格クロス
オーバーの後に，溶媒と陽性対照薬を2剤2期クロスオーバーで追加した複合型
ラテン方格を用いた場合の解析上のメリットについて検討した結果が報告され
ました．動物を変量効果とし，投与前データを共変量として，投与後0-4時間の
平均値を解析した結果，4×4ラテン方格のみに比べて，複合型ラテン方格では
溶媒群の標準誤差が顕著に小さくなりました．溶媒群と各投与群間差は変わり
ませんが，差の標準誤差が小さくなることで有意になりやすくなることが確認
されました．これは，2つのクロスオーバーに溶媒が存在することで，情報が
活用されるためと考えられます．このように同一動物を複数試験で繰り返し
使用されることが多いテレメトリー試験では，複合型ラテン方格の活用が期待
されます．
最後のテーマの対数用量で設定された実験の回帰分析での対照群の扱いに
ついてです．「毒性・薬効データの統計解析（通称ピンク本）」では，用量を
等比で設定し対数変換して直線回帰分析する場合，対照群の用量を0ではなく
ある適当に小さい値にする事が多いとしており，事例では最低用量の半分にして
いました．ピンク本では，用量反応間の傾きの有意性に着目しているため，
この方法でも評価に影響することは少ないと思われます．しかし，無処置群や
複数の対照群がある場合や複数薬剤の効力比の推定など回帰直線の傾きを活用
する場合には恣意性が入るなど，問題があります．また，ピンク本の事例は
毒性試験を想定しており，最低用量は無毒性量を想定し，用量反応性を確認
するために用量設定することから，用量反応直線では対照群は最低用量の近く
に存在する事が予想されます．このような場合に，ExcelやJMPを用いて，
無処置群，溶媒対照群の用量をモデルのパラメータとして設定し，回帰直線の
傾きと切片と同時に推定し，全データで適合する用量反応直性を求める方法が
紹介されました．この方法を使えば，用量の情報が利用されていない対照群の
群間比較と異なり，回帰直線からBenchmark Doseを推定するなど，活用範囲が
広がることが期待されます．また，0以下のデータを対数変換する場合に，
最小値でゲタを履かせる方法についても解説されました．
関連セミナーの「じっくり勉強すれば身につく統計入門」には，29名の参加
（内会員16名）を頂きました．定例会の発表と関連してダミー変数と非線形
回帰を用いた逆推定の基礎について2人の演者から解説が行われました．なお，
使用したスライドにつきましては過去の発表も含めサイエンティスト社の
ホームページから入手可能ですので，理解を深めるために活用ください．
関連セミナー 資料
また，定例会後には別会場で懇親会が開催され，今回のテーマを話題に活発な
交流を図る事ができました．定例会では聞けなかった疑問の解決も出来るかも
しれませんので是非ふるって参加していただければと思っております．
今後も，更に魅力ある企画を準備してゆきますので，実務で統計に関する問題に
直面していたり，疑問をもっておられる方々の定例会への参加を期待しており
ます．
なお，今回の定例会の内容につきましては，会員の方は会員ページのアーカイ
ブスの事前公開資料で確認することができます．
また，発表時の討議などのホームページで公開しており，第17回定例会以降の
分も，ダウンロードできるように作業を進めております．
