第2期医薬安全性研究会

【アジェンダ】
日時：2018年11月17日（土）10:00－12:00，13:00－17:00
場所：東京医科歯科大学　M&Dタワー2階講義室1， 東京都文京区湯島1-5-45

13:00-13:30
第12回総会　2017年度予算書の誤記載，2017年度事業及び決算報告，2018年度事業計画及び予算承認
13:30-17:00
第23回定例会
1．OECD ”Ecotoxicityデータの統計解析に関する最近のアプローチ：適用についてのガイダンス“の紹介
　半田 淳（Biostat研究所）
2．バックグラウンドデータの解析－製薬協で集積された一般毒性試験データを用いて－
　高橋行雄（Biostat研究所）
3．最大対比法の活用の過去・現在・未来
　最大対比法の過去・現在 　　　山田雅之（薬理統計グループ）
　最大対比法の活用のすすめ 　　中西展大（田辺三菱製薬）

また，同日10:00～12:00には，以下のテーマで基礎セミナーが開催されました．
★じっくり勉強すれば身につく統計入門
・実験で得られたデータはどのような分布に従っているのか－EXCELを使った分布のあてはめ，
AIC，AICcとは？どう利用するの？ 　　福島慎二，半田 淳（薬理統計グループ）

第12回総会では，2017年度予算書の誤記載が報告され，2018年度決算書で対応されていること，
2018年度決算書と活動内容及び2019年度予算書および事業計画について監査が終了したことが
報告され，予算及び事業計画について承認されました．

第23回定例会は，24名の参加（内，会員17名）の下，活発な討議が行われました．
今回は，毒性試験関係の演題が集まりました。

始めの演題は，2006年に提示されたOECD生態毒性データ解析ガイダンスの紹介と「非臨床試験
データ統計解析グループ」発足の提案でした．本ガイダンスは，生態毒性データの統計解析に
関する最近のアプローチとして，かなり以前から学術界全般において広がっている，統計的
有意性に基づく議論を追放すべきであるという流れを受け，統計学的有意性に重点を置いた
仮説検定手法以外に，用量反応モデル手法，生物学を根拠にした手法を取り上げて具体的な
手法について解説されています．その内容の一部は2013年の「OECD魚初期生活段階毒性試験
　無毒性量決定に向けた統計ガイドライン」に反映され，「臨床評価」誌に解説が掲載されて
いますが，全体についてはまだ日本語による解説資料はありません．今回の発表では全体像の
紹介だけで詳細については触れられませんでしたが，本ガイダンスが一般的な統計解析の
テキストと違って実際の試験を考慮されていること，日本でこのような形での教育資料は
見かけないことから，本ガイダンスを基に毒性・薬効試験の統計解析について実際に即した
教育資料を作成する「非臨床試験データ統計解析グループ」の設立が提案されました．
グループ活動の内容については，今後具体的にまとめ，ホームページなどを通じて参加を
募ることになりました．

2つ目の演題は，バックグラウンドデータを活用するための解析手順と評価方法についてでした．
活用方法については，旧医薬安全性研究会でも第72回定例会(1997年)で特集されており，
「毒性試験講座」にも解説がありますが，実際の個別データを入手して各測定・検査項目の
特性について検討することは難しいため，具体的な報告は少なく，結果も平均と標準偏差の
報告にとどまっているのが現状です．本発表では，製薬協で収集したラットの反復毒性試験
データを用いて，各測定項目の特徴が報告されました．19試験の対照群のASTについての分析で，
試験間のSDが大きく，試験間の管理が必要なことがわかりました．データが得られている
血液検査および臓器重量の対照群のみでみると，最もモデルのあてはまりがよかったのは
対数正規分布で，次いでワイブル分布，正規分布の順で，分布の裾が右に引いた（高値側に
値がある）場合は対数正規分布，左に引いた（低値側に値がある）場合はワイブル分布を
あてはまりやすいことが示されました．

最後の演題は，非臨床試験ではあまり使われていない最大対比法についてでした．
故浜田知久馬教授は博士論文で毒性研究者の判断と比較してその利点を明らかにされており，
旧医薬安全性研究会でも取り上げられ，最近では臨床試験でも使用されています．複数の
群間比較に対する多重比較法はいくつもありますが，本手法の特徴は対比を利用して
反応パターンを考慮した解析ができる点にあります．対比を適切に設定することで
Dunnett検定など多くの多重比較法と同等の解析が可能であり，不等例数，共分散による
調整等拡張性が高い，ワンストップな手法であると解説されました．また，近年用量反応
関係の反応曲線の選択に提案されている，最大対比法(MCP)ステップのあとにモデリング(mod)を
付け加えたMCP-MOD法についても解説され，この方法では検定ベースと推定ベースの議論が
交錯することになるため，どの用量からプラトーになるか，あるいは無毒性量はどこかが
知りたいのか，あるいはモデルを特定してパラメータを求め，ある投与量に対する反応を
推定したいのか，目的をはっきりさせて最大対比法とモデリングを使い分ければ十分ではと
コメントされました．

今回の定例会は，講演の内容も最近は研究者が少なくなっている毒性試験に関係していた
ことからか参加者が少なくなってしました．しかし，実際の発表では質問や解説もふんだんに
行われ，参加された方にとって有益な内容であったと感じました．このような反応を活かせる
ようなテーマの設定や開催案内の方法などを検討し，魅力ある定例会を企画していきたいと
考えております．

午前中に行われた関連セミナーの「じっくり勉強すれば身につく統計入門」には，23名の方が
参加（内会員15名）されました．実験などで得られたデータがどのような分布をするのかは，
位置や形状のパラメータから求められる尤度という指標で比較できます．Excelを使って，
データを変換することなく正規分布と対数正規分布の適合性を比較するために，直接
各分布のパラメータを推定し尤度を求める手順について解説されました．また，尤度で
データの分布への適合性は判断すると，分布を規定するパラメータの数が多いほどよく
なりますが，パラメータの推定に用いたデータに対して最適化しているだけで真の分布は
もっと少ないパラメータで規定できるかもしれません．データ数とパラメータ数を考慮して
どの分布が最も適合性が高いかを示す指標であるAIC，および少数例の場合を考慮したAICc に
ついて，その原理と計算方法が解説されました．なお，使用したスライドにつきましては
過去の発表も含めサイエンティスト社のホームページから入手可能ですので，理解を深める
ために活用ください(http://www.scientist-press.com/12_280.html)．

また，定例会後には別会場で懇親会が開催され，今回のテーマを話題に活発な交流を図る事が
できました．定例会では聞けなかった疑問の解決も出来るかもしれませんので是非ふるって
参加していただければと思っております．

今後も，更に魅力ある企画を準備してゆきますので，実務で統計に関する問題に直面して
いたり，疑問をもっておられる方々の定例会への参加を期待しております．

なお，今回の定例会の内容につきましては，会員の方は会員ページのアーカイブスの事前
公開資料で確認することができます．

また，過去の定例会の発表および討議内容などをホームページで公開しており，未公開の
分も，ダウンロードできるように作業を進めております．

　定例会での発表内容につきましては，公開資料を作成し，ホームページにて
ダウンロードできるようすることをお約束しておりました．
新たに第20回定例会分につきまして，以下のとおり公開いたしましたので，
お知らせいたします．
ダウンロードは自由ですので，ご活用ください．

ダウンロード先：第2期医薬安全性研究会ホームページ
　－アーカイブス
　　－医薬安全研定例会資料

資料公開ページ

　　　発表単位でPDFファイルとして登録

内容：一般的な学術文献スタイルに合わせて，表紙に表題，発表者，要約，
キーワード，目次を入れました．
本文は，発表スライドに発表者の解説文を加え，参考資料を追加してあります．

　単なるパワーポイントスライドでは十分に理解できない点について，発表者と
編集担当者で詳細に検討して作成しておりますので，定例会に参加できなかった
方々にとっても理解しやすい資料になっていると思います．
　ご興味をもたれた方だけでなく，会社や研究機関などで仲間とともに勉強する
際の資料としてもご活用いただければ幸いです．
　なお，本資料の著作権は本研究会が保有しております．

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